Retatrutide

Retatrutide (LY3437943) ist ein neuartiger Dreifach-Agonist, der gleichzeitig an den GLP-1-, GIP- und Glukagon-Rezeptoren wirkt. Das Peptid wurde von Eli Lilly entwickelt und stellt einen Paradigmenwechsel in der Adipositas-Forschung dar, da es als erstes Molekül drei inkretinbasierte Signalwege simultan adressiert. Die Glukagon-Komponente unterscheidet Retatrutide fundamental von dualen Agonisten wie Tirzepatid: Während GLP-1 und GIP synergistisch die Sättigung verstärken und die Insulinsensitivität verbessern, steigert die Glukagon-Rezeptor-Aktivierung den hepatischen Energieverbrauch über eine erhöhte Lipidoxidation und Thermogenese. In der randomisierten, doppelblinden Phase-II-Studie von Jastreboff et al. (New England Journal of Medicine, 2023; n=338) erreichten Probanden unter der höchsten Dosierung (12 mg, wöchentlich) eine mittlere Gewichtsreduktion von -24,2 % nach 48 Wochen – der stärkste bislang in klinischen Studien dokumentierte Effekt für ein einzelnes Peptid. Bereits nach 24 Wochen lag die Reduktion bei -17,5 %, was die schnelle Wirkkinetik unterstreicht. Auf molekularer Ebene bindet Retatrutide an den GLP-1-Rezeptor mit einer Affinität im niedrigen nanomolaren Bereich (EC50 ~0,1 nM), während die GIP- und Glukagon-Rezeptor-Aktivierung im Verhältnis optimiert wurde, um metabolische Synergieeffekte zu maximieren. Präklinische Daten von Coskun et al. (Cell Metabolism, 2022) zeigen im Mausmodell eine Reduktion des Leberfettgehalts um bis zu 80 % sowie eine signifikante Verbesserung der hepatischen Steatose-Marker ALT und AST. Die Phase-III-Studien im Rahmen des TRIUMPH-Programms laufen aktuell an über 45 Zentren weltweit und umfassen mehr als 4.000 Probanden. Das Peptid wird als lyophilisiertes Pulver geliefert und muss vor der Anwendung in bakteriostatischem Wasser rekonstituiert werden. Die Aminosäuresequenz umfasst 39 Reste mit einer C18-Fettsäure-Modifikation, die die Plasmahalbwertszeit auf etwa 6 Tage verlängert und eine einmal wöchentliche Dosierung ermöglicht.